NUTRICIÓN BASADA EN LA GENÉTICA (Parte 1).

En estos días estaba leyendo el libro acerca de Nutrigenómica: “LA NUEVA CIENCIA DEL BIENESTAR; NUTRIGENÓMICA; CÓMO LA CIENCIA NOS ENSEÑA A LLEVAR UNA VIDA SANA” del investigador JOSÉ MARÍA ORDOVÁS, uno de los expertos con mayor prestigio mundial en las interacciones gen-dieta en relación con las enfermedades cardiovasculares y la obesidad.

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A continuación voy a transcribir de forma casi textual un par de conceptos que aparecen en el libro en lo que refiere a Grasas y Colesterol:

Las lipoproteínas de baja densidad, más conocidas como LDL (Low Density Lipoproteins), constituyen uno de los cinco grupos ma­yores de lipoproteínas circulantes en la sangre. Su misión consiste en facilitar el transporte de las grasas, que por sí mismas son insolubles en el medio acuoso de la sangre.

Numerosos estudios han demostrado que altos niveles de partícu­las de LDL se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovas­cular. Normalmente la cuantificación de estas lipoproteínas en la san­gre se lleva a cabo a través de la medida de su contenido en colesterol, de ahí que popularmente se las haya denominado “colesterol malo”. Se contraponen, así, al llamado “colesterol bueno”, que mide las lipopro­teínas de alta densidad, más conocidas como HDL (High Density Li­poproteins) y que parecen tener, en cambio, una función protectora.

 

Si bien la mayoría de las veces se ha prestado más atención a lo malo que es “tener colesterol”, también hay que incidir en el hecho de que no podríamos vivir sin él, en su justa medida, naturalmente. Los motivos para ello pueden deducirse de esta breve lista de sus méritos:

1) El colesterol es esencial para la construcción, mantenimiento y funcionamiento de las membranas de nuestras células. Algo tan im­portante como la fluidez de nuestras membranas celulares depende de la presencia de colesterol en la cantidad, momento y lugar precisos.

2) El colesterol participa en la señalización celular y en las con­ducciones nerviosas, y el cerebro es uno de los órganos más ricos en colesterol.

3) El hígado utiliza el colesterol como material de partida para producir los ácidos biliares, fundamentales para la absorción de las grasas en el intestino.

4) El colesterol es también la fuente de síntesis de las vitaminas A, D, E y K, así como de las hormonas esteroides (cortisol, aldosterona, progesterona, estrógenos y testosterona).

 

Las grasas ya no son lo (malas) que eran:

Por unidad de peso, la grasa contiene más del doble de calorías (9 kcal/gramo) que las proteínas o los hidratos de carbono (4 kcal/gramo). Parece lógico pensar, por tanto, que la grasa de la dieta promueve más fácilmente la obesidad.

De esta supuesta ecuación surgió el interés por los productos bajos en grasa o con cero grasa. Pero las estadísticas revelan que la multiplicación de lo light no ha frenado el avance de la obesi­dad en lo más mínimo. Quizá sea porque la falsa sensación de seguridad que ofrecen estos productos lleva a acabar comiendo más de la cuenta.

Quizá también porque debamos modificar la incidencia que la grasa tiene sobre la salud. Tras décadas de persecución y apri­sionamiento, su inocencia está siendo vindicada por la evidencia científica. Por ejemplo, para el caso del aceite de oliva que desa­rrollaremos más adelante. Pero no solo para la grasa que comemos, sino también para la que acumulamos, porque no toda la corporal es igual: está la grasa «mala», conocida en los círculos médicos y científicos como «visceral», la «menos mala» o incluso neutra, que es la subcutánea, y la «buena» o grasa marrón (también llamada “grasa parda”).

La grasa corporal ha sido considerada tradicionalmente como elemento más o menos pasivo que servía de reserva energética. También cumplía con la misión de proteger mecánicamente a los órganos internos y otras estructuras externas. Recientemente se ha ido descubriendo que además tiene una labor endocrina importantísima, pues es la fuente de numerosas hor­monas e incide en otros factores, cruciales para nuestro metabo­lismo. También se ha ido descubriendo que el tejido adiposo ejerce funciones metabólicas distintas según cuál sea su locali­zación en el cuerpo y su “color”.

Los mamíferos tenemos dos tipos principales de tejido adi­poso: tejido adiposo blanco (white adipose tissue, WAT) y teji­do adiposo marrón “grasa parda” (brown adipose tissue, BAT). WAT y BAT difieren en su función y en su aspecto. WAT acumula exceden­tes de energía principalmente en forma de triglicéridos y BAT disipa energía en forma de calor. Aunque pensábamos que en los humanos adultos no había BAT, se han encontrado pequeñas cantidades de él en el cuello, en la zona supraclavicular e inte­rescapular y en áreas mediastínicas. Por el contrario WAT se distribuye por todo el cuerpo en forma de dos tipos principales: tejido adiposo subcutáneo (subcutaneous white adipose tissue, SWAT) y tejido adiposo visceral o intraabdominal (visceral white adipose tissue, VWAT). El tejido adiposo visceral sería el «peor» de todos, ya que se asocia con resistencia a la insulina, diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión, arteriosclerosis, es­teatosis hepática… En cambio, la grasa subcutánea y la marrón parecen tener propiedades metabólicas beneficiosas. Por ello se está investigando actualmente como convertir grasa blanca en grasa marrón, lo que supondría un avance en el tratamiento de la obesidad.

 

El colesterol se encuentra con la genética…

La APOE es una de las muchas proteínas (apolipoproteínas) que forman parte de las lipoproteínas circulantes en la sangre y que se han consolidado como importantes factores de riesgo cardiovascular, su factor de interés radica en su posible implicación en el metabolismo de esas lipoproteínas. En concreto, se sabe que la APOE facilita la unión de alguna de esas lipoproteínas a receptores en las membranas de las células. Tal unión permite que las células capten las lipoproteínas y, en consecuencia, que entren en ellas los lípidos transportados por estas últimas.

Los descubrimientos de Vassilis Zannis en la Uni­versidad de Harvard y de Gerd Utermann en Marburg asentaron el concepto de que la APOE estaba codificada por un solo gen que se manifestaba de tres maneras diferentes. Dado que todos tenemos dos alelos para cada gen, el descubrimiento implicaba, por tanto que cada uno de nosotros podía tener seis combinaciones posibles de APOE.

Los organismos multicelulares, como es nuestro caso, tene­mos pares de cromosomas. Los genes que se encuentran en cada cromosoma adoptan distintas formas según la herencia que reciban del padre y de la madre. Llamamos alelos a cada una de estas formas (o combinaciones) de genes. En ocasiones, diferentes alelos pueden dar lugar a fenotipos obviamente distintos, color de los ojos, el pelo o la piel, si bien la mayor parte de las diferencias alélicas no causan variaciones observables a simple vista. Inciden, de todos modos, de forma muy importante, por ejemplo en el riesgo de contraer enfermedades o de tener alteraciones metabólicas.

APOE se manifiesta a través de tres alelos diferentes: E2, E3 y E4. Por tanto cada uno de nosotros puede tener seis combi­naciones posibles. Estas combinaciones serán nuestros genotipos: ­E2E2, E2E3, E2E4, E3E3, E3E4, E4E4.

Las bases genéticas de la heterogeneidad de la APOE y las asociaciones encontradas con anormalidades de los niveles de lípidos en plasma y con la respuesta al colesterol de la dieta fue lo que empujó a Ordovás a estudiarla en el contexto del estudio de Framingham.

Existía, sin embargo, un proble­ma técnico: la metodología desarrollada hasta entonces (década de los ochenta) no era la apro­piada para determinar los alelos de la APOE en una población de mi­les de individuos de manera rápida, eficaz y precisa. Por esta razón la tarea inicial de su equipo consistió en desarrollar y validar un método que per­mitiera conseguir ese objetivo en un tiempo prudente.

El esfuerzo mereció la pena, ya que se demostró de manera in­equívoca que la APOE era un factor genético asociado con los niveles de colesterol en la sangre y probablemente con el riesgo de enfermedad cardiovascular. Lo que en retrospectiva resulta muy sorprendente ya que hasta hoy, a pesar de todo el conocimiento del genoma humano y toda la tecnología de la cual disponemos, la APOE sigue siendo el gen con una mayor contribución a la genética del colesterol en la población general:

En las poblaciones de origen europeo el alelo E3 es el más abun­dante, seguido del alelo E4, mientras que el E2 es el menos abundante. Desde el punto de vista práctico y clínico, lo más interesante es que cada uno de ellos tiene asociados niveles de colesterol en sangre signi­ficativamente diferentes. Los portadores del alelo E4 (es decir, los ge­notipos E4/E4 y E4/E3) tienen colesteroles más altos que los individuos con el genotipo más común E3/E3.

Por otra parte, los portadores del alelo E2 (genotipos E2/E3 y E2/ E2) tienen los colesteroles más bajos de todos.

Curiosamente, los portadores del genotipo E2/E4 con un alelo que empuja el colesterol hacia arriba (E4) y otro para abajo (E2), se quedan con un nivel de colesterol similar a los que se encuentran en los E3/E3.

Estos hallazgos abrieron horizontes insospechados en ese entonces para el estudio de la detección del riesgo cardiovascular y su posible prevención. El in­terés por la APOE se extendió como un reguero de pólvora y pronto las distribuciones de alelos de la APOE se caracterizarían en poblacio­nes de todos los continentes.

 

Luego, más adelante en el libro se hace mención a la APOA4, que al igual que la APOE, está asociada principalmente con lipoproteínas ricas en triglicéridos, sobre todo las que se producen en el intestino tras la ingesta de comida.

Se descubrió que la APOA4 es heterogénea genéticamente y, además, con un tipo de heterogeneidad que, igual que para la APOE, podía ser detectada y definida utilizando las tecnologías disponibles durante los primeros años de la década de los ochenta. La caracterización de las isoformas de esta proteína vino de la mano de Gerd Utermann.

Fue también por aquella época, entusiasmado por la hipótesis de Zilversmit, cuando Ordovás desarrollo un «apetito» por los estudios postprandiales­, apetito que lo ha acompañado hasta hoy. Suscribía a la idea de que si quiere conocer realmente cómo funciona el metabolismo lipídico hay que estudiarlo «en marcha» (cuando está manejando la grasa de la dieta) y no «al ralentí» (en ayunas) como se venía haciendo hasta entonces. Por tanto estudiar una proteína asociada con las lipoproteínas, que se producía en el intestino y se detectaba en el estado postprandial, y que además tenía variación genética, era una tentación irresistible.

De este modo, siguiendo el modelo puesto a punto anteriormente para la APOE, desarrollo una metodología para determinar las variantes genéticas de APOA4. Uno de los primeros objetivos fue definir si esta contribuía también a la variabilidad de respuesta del colesterol plasmático respecto a cambios en la dieta.

Los estudios en los que se examinó la respuesta a la dieta eran similares a los que se han descrito anteriormente en relación con la APOE, es decir, los sujetos consumían de una manera altamente controlada una dieta típicamente americana y aterogénica y después una dieta baja en grasa y colesterol prudente y terapéutica.

De nuevo se encontró con que la respuesta a la dieta, en térmi­nos de descenso del colesterol malo era dependiente del sexo (más en hombres que en mujeres), pero también de la genética de la APOA4: quienes tenían la forma que se denominó APOA4-2 tenían una respuesta mucho peor (es decir, les bajaba poco el colesterol malo con la dieta terapéutica) en comparación con los sujetos que tenían la forma más común de la APOA4, que se llamó APOA4-1.

Sí, se había encontrado una forma del gen de la APOA4, la APOA4-2, que permitía identificar a sujetos que respondían mal a la dieta, es decir, ­que eran hiporrespondedores. Como ocurría en el caso de la APOE, esto tiene un sabor agridulce. La mala noticia es que si uno tiene un colesterol malo elevado y es portador de la forma del gen APOA4-2, seguir una dieta baja en grasa y colesterol no va a suponer un descenso considerable de colesterol en la sangre. La buena noticia es que si alguien tiene la suerte de tener el colesterol bajo puede permitirse ser más liberal con su dieta, ya que los niveles de colesterol en la sangre no se elevarán. Jus­to la imagen opuesta de lo que veíamos en el caso de la APOE: habíamos identificado a aquellos que pueden nadar (comer huevos) y guardar ropa (mantener bajo su colesterol).

Por fortuna los integrantes del equipo de Ordovás no eran los únicos que seguían la misma pista y sus resultados fueron corroborados por el grupo Richard B. Weinberg, en Winston-Salem (Carolina de Norte), un «enamorado» de la APOA4. Curiosamente, unos tres años antes, en el furor contra los huevos o cualquier cosa que contuviera colesterol, se había publicado en el New England Journal of Medicine, la más pres­tigiosa revista clínica, el caso de un individuo de 88 años que había consumido por tiempo inmemorial 25 huevos diarios, manteniendo unos niveles de colesterol en la sangre perfectamente saludables: su salud física era excelente y su hábito alimenticio no cambió, a pesar de los esfuerzos de los médicos y enfermeras de la residencia para ancianos donde vivía. Y es que, según reconocía «no podía evitar comer tanto huevo». Lo más curioso es que cuando a este sujeto se le miró tras los nuevos hallazgos, el gen de la APOA4, resultó ser portador de APOA4-2, es decir, del «gen de la falta de respuesta».

Las bases moleculares de la falta de respuesta a los cambios de dieta tienen que ver posiblemente con mecanismos similares a las diferentes formas de APOE. Así, los cambios de aminoácidos en las secuencias de la proteína para los alelos E2, E3 y E4 hacen que la afinidad de las respectivas proteínas por los receptores celulares sean diferentes y esto desencadena toda la serie de respuestas biológicas que hemos comentado. Algo similar ocurre con la APOA4 y sus dos alelos A4-1 A4-2. La diferencia entre las diferentes formas también está en su secuencia de aminoácidos, lo que provoca que la A4-2 tenga una mayor afinidad por lípidos y se mantenga en circulación en la sangre más tiempo.

 

Sobre el autor de dicha obra:

Bio

José María Ordovás Muñoz (Zaragoza, 1956) es catedrático de Nutrición y Genética e investigador en el USDA-Human Nutrition Research Center on Aging en la Universidad de Tufts (Boston, Massachusetts), donde también dirige el Laboratorio de Nutrición y Genómica. Es, asimismo, director científico del Instituto Madrileño de Estudios Avanzados (IMDEA) e investi­gador asociado del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en España.

Discípulo de Francisco Grande Covián, está conside­rado uno de los expertos con más prestigio mundial en las interacciones gen-dieta en relación con las enfermedades cardiovasculares y en el estudio de los factores genéticos que las predisponen, la obesidad y su interacción con el medio ambiente y los factores de comportamiento. Ha publicado más de 700 artículos científicos en revistas especializadas, y es miembro de varios consejos editoriales y miembro activo de varios comités científicos y consultivos en Estados Unidos, Reino Unido, los Países Bajos, Nueva Zelanda, Francia, Irlanda, Italia, Catar, Alemania, Austria, Suecia, Singapur y la Unión Europea.

Viajero infatigable y miembro de los consejos asesores científicos de empresas biotecnológicas y nutrigenómicas y asesor en estudios sobre nutrigenómica en diferentes países. Miembro del Consejo de Alimentos y Nutrición de la Academia de Ciencias de los Estados Unidos y, en España, miembro del comité científico de numerosos institutos de investigación.

A lo largo de su carrera, el Dr. Ordovás ha recibido numerosos honores por sus logros científicos. Ha sido galardonado con el doctorado honoris causa en Medicina otorgado por la Universidad de Córdoba en España y el titulo de Miembro de las Reales Acade­mias de Ciencias, Medicina y Farmacia y de la Academia de Nutrición.

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